香港科大唐本忠院士团队在“原位检测分子聚集”研究领域取得新进展
浙江大学唐本忠院士团队于2015年在轴手性化合物中发现了聚集湮灭圆二色(AACD) 效应。结合前期的研究基础，该团队设计合成了一系列的轴手性聚合物。通过将圆二色测试和分子动力学模拟相结合，可以实现原位、实时以及定量检测分子聚集过程中构象的变化。相关研究成果于11月23日在线发表在《自然-通讯》 (Nat. Commun. 2018, 9, 4961) 。
分子聚集在人体内以及自然界众多过程中扮演着重要的角色。比如，蛋白质聚集成为淀粉样纤维被认为是很多疾病的前兆，像阿兹海默症、帕金森症和亨廷顿舞蹈症等等。目前，研究这一类大分子构象的方式主要有冷冻电镜技术和核磁共振谱图等等。但这些方法都非常复杂，而且成本昂贵，样品制备和测试流程繁琐。除此之外，它们也无法实现原位并且实时地检测分子聚集过程中构象的动态变化，这使得这一类研究进入了一个瓶颈期。唐本忠院士团队的一个主要研究方向便是分子聚集，该团队于2001年首次提出了聚集诱导发光(AIE)的概念，并成功将这一类材料应用于众多领域当中。利用AIE效应可以有效地实现用荧光信号原位检测分子聚集。然而，因为荧光信号的高灵敏性和低信息度，使得该方法无法准确检测出聚集过程中分子构象的变化。
手性，作为物体的一种固有特性，广泛存在于自然界当中。比如，人体内的氨基酸都具有左旋构型而大部分的DNA却是右旋的，又比如宇宙中大部分天体的自转和公转都是左旋的。蛋白质，作为生物体的必要组成部分，也是以手性形式存在的。目前表征手性的一个高效并且准确的手段是圆二色谱(CD)，通过该图谱可以准确地读取手性化合物的构象信息。那么这种手段是否可以应用于研究分子聚集过程中的构象变化呢? 其实，早在2015年该团队已经发现，对于轴手性化合物，其在溶液状态下可以测到非常强的CD信号，但这种信号在聚集态下几乎消失，他们将其命名为聚集湮灭圆二色效应(AACD)。进一步的实验结果表明，这种信号的变化和分子的构象改变存在着直接的关系。在这一研究基础上，该团队设计合成了一系列聚合物，期望可以通过CD信号的变化得到聚合物在聚集过程中的构象变化的信息。
图 1. P-1 至P-4的圆二色图谱。
如图1所示，四个合成的聚合物P-1 至P-4是以常见的轴手性联二萘(BN)和具有典型AIE特性的四苯基乙烯(TPE)为基元而构建的。其中，P-1和P-2中的BN具有开环的结构。而在P-3和P-4中，两个萘环通过亚甲基进行锁环，从而在一定程度上限制了θ角度的自由变化。与预期的结果一致，在P-1和P-2中观测到了典型的AACD效应，而这一湮灭效应在P-3和P-4中被有效遏制，使其在聚集态下依然保持较强的CD信号。之后，将四个分子的摩尔椭圆率和Davydov裂分宽度对不同的水含量做出趋势图，从而得到图2。从图2a中可以直观地看到存在于P-1和P-2中的AACD效应，而P-3和P-4在高水含量下依然保持着较高的CD信号。图2b表明，随着水含量的增加，P-3和P-4的Davydov裂分宽度有略微的增加。而在P-1中却表现出了将近7 nm的窄化。同时，在之前的研究基础上，他们构建了摩尔椭圆率和Davydov裂分宽度随θ角度变化的趋势图。通过量子力学计算，他们得到了这四种聚合物在气态条件的最优构型。之后，通过结合这一系列信息，可以得知在P-1中，随着聚集程度的增加，θ角度会从-90°逐渐减小并接近-105°。 而在具有锁环结构的P-3和P-4中，θ角度会有略微的增加，角度维持在-50°附近。
图2. 摩尔椭圆率和Davydov裂分宽度在聚集过程中的变化趋势。
为了进一步验证这种手段对于检测分子聚集的可靠性和准确性，作者又分别对P-1和P-3在四氢呋喃和水中进行了分子动力学模拟(MD)。图3的结果表明，对于开环的P-1聚合物，当分子状态从自由态变为聚集态时，θ角度会从-76°变为-102°；而对于锁环的P-3，θ角度会从-52°增加至-50°。MD得到的趋势和实验测得的结果保持一致。但对于分子动力学模拟来讲，将分子置于混合溶剂中的计算还存在一定的技术问题，无法去模拟分子的完整聚集过程。而对于CD测试这种手段，通过合理的实验设计，可以实现原位、实时检测聚集的动态过程中分子的构象变化。
图3. P-1 和P-3的分子动力学模拟结果。
总结来讲，本工作通过巧妙的分子设计验证了AACD效应的基本工作机制—聚集过程中分子构象的变化。之后，利用这一效应有效地实现了对分子聚集的原位和实时检测，可以准确地给出聚集过程中分子的构象变化信息。如图4所示，对于聚合物P-1和P-2，在聚集过程中构象会发生从顺式到反式的转变；而在锁环的P-3和P-4中，聚合物的顺式构象基本保持不变，θ角度会有微小的变化。利用这种方法可以高效地检测出手性分子从单分子状态到聚集状态转变过程中的构象变化。可以预测，这一手段将会在生命和健康领域有着巨大的应用前景。比如，可以实现对一些和蛋白质聚集有关的疾病的检测。此外，还可以通过检测手性药物与目标化合物的相互作用来实现药物筛选。
图4. 聚合物聚集过程中的构象变化示意图。
香港科技大学张浩可博士和北京理工大学郑小燕副教授为本文共同第一作者，香港科技大学唐本忠院士和华南理工大学秦安军教授为共同通讯联系人。浙江大学孙景志教授，香港科技大学林荣业博士、郭子健博士、梁力政同学，华南理工大学王佳博士以及国家纳米中心唐智勇教授、石林博士等亦对本文做出重要贡献。该研究受到国家自然科学基金以及香港ITC, RGC等项目的资助。
论文链接:
1) https://www.nature.com/articles/s41467-018-07299-3
2) https://pubs.rsc.org/en/content/articlehtml/2015/tc/c5tc00629e
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